Recurrent disease after curative resection of primary rectal cancer is well known problem. The aim of this study was to evaluate the pattern of recurrence of rectal cancer and find out the predictive factors affecting recurrence following resection with curative intent.
A retrospective analysis was performed on 144 consecutive patients with rectal cancer curatively resected between January 2004 and December 2006 at our hospital. Univariate and multivariate analyses were performed on several clinicopathological variables to analyze factors affecting the cancer recurrence.
Univariate analysis demonstrated that tumor size (P<0.001), depth of tumor and nodal metastasis (P<0.001), histologic grade (P=0.049), lymphovascular invasion (P<0.001), perineural invasion (P=0.002), adjuvant radiotherapy (P<0.001) were predictive factors for Postoperative recurrence. By multivariate analysis, female (P=0.035), tumor size over 4.5 cm (P=0.032), progressed T (P=0.047) and N (P=0.008) stage were significant predictive factors.
We concluded that those factors which could predict recurrence in rectal cancer were sex, invasion depth, lymph node status, and tumor size. That would be helpful for effective follow up and care of patient who had high risk factors about recurrence after curative resection. However there are many restriction in retrospective study, so we recommend the prospective study to ascertain the predictive factors.
2014년 1월 발표된 보건복지부와 중앙암등록본부의 보고자료에 따르면 2011년 현재 대장암은 우리나라에서 남녀 공히 갑상선암(18.6%)과 위암(14.5%)에 이어 세 번째(12.9%)로 많이 발생한 암이며 지난 20여년간 그 발생빈도가 급격히 증가하는 것으로 알려져 있다. 특히 국내에서는 직장에서 발생되는 암이 약 5.7%로 전체 대장암의 약 45%를 차지할 정도로 흔하게 발생되고 있다[
최근 적극적인 다학제적 접근과 수술기법의 발전, 다양한 항암화학제제의 개발 및 조기검진 등으로 인하여 직장암의 생존율에 있어서 획기적인 진전을 보이고 있고, 과거 복회음절제술의 적응증 내에 속했던 경우에도 초저위전방절제술 등의 다양한 항문괄약근 보존술의 개발로 환자들의 삶의 질도 개선되고 있으며, 직장암에 대한 임상분석 및 예후인자 등에 대한 보고가 많이 되고 있다. 그러나 이러한 가시적인 성과에도 불구하고 직장암의 근치적 절제술 후의 국소 또는 전신재발은 여전히 심각한 문제로 남아있으며 아직도 이에 대한 연구는 부족한 실정으로 재발에 관련된 예후인자의 분석에 있어서 방법론상의 오류를 보이는 등 논란의 여지가 있어왔다[
2004년 1월 1일부터 2006년 12월 31일까지 만 3년간 인하대병원 외과에서 직장암으로 진단 후 수술적 치료를 받은 193명의 환자들 중 동시성 결장직장암(synchronous colorectal cancer)으로 확진되었거나 진단 당시 원격 또는 복막전이가 있는 경우, 또한 타 장기에 원발성암이 동반된 경우, 경항문국소절제술을 시행하였거나 내시경적점막절제술 후 근치적 절제술을 시행한 경우, 그 외에 수술 전에 신보강화학방사선요법(neoadjuvant chemoradiation)을 받은 경우는 대상에서 제외하였으며 최종적으로 근치적 절제술 후 최소한 30개월 이상의 추적관찰이 가능했던 144명의 환자들을 실제 대상으로 하여 후향적 분석을 시행하였다.
추적관찰은 수술 후 첫 1년은 매 3개월 간격으로 혈액 종양표지자를, 매 6개월 간격으로는 흉부와 복부골반컴퓨터단층촬영을 시행하였고 수술 후 첫 6개월째에는 대장내시경을 시행하였으며 검사상 재발의 증거가 없을 경우 종양표지자검사 및 컴퓨터단층촬영은 6개월마다, 대장내시경검사는 2년마다 시행하였다.
위치에 따른 직장암의 정의는 미국 National Comprehensive Cancer Network 진료지침(NCCN guideline ver. 4. 2013) [
수술 후 tumour, node, metastasis (TNM) 병기에 따른 보조항암화학요법은 II기의 경우 5-fluorouracil과 leucovorin 병합요법을 시행하고, III기의 경우 5-fluorouracil, leucovorin 및 oxaliplatin의 병합용법 또는 5-fluorouracil, leucovorin 및 irinotecan의 병합요법을 시행하였다. 또한 II기 이상의 진행성 직장암의 경우 항암화학요법과 함께 방사선요법을 병행하였다.
근치적 절제술 후 직장암의 재발은 컴퓨터단층촬영, 자기공명영상, 양전자방출단층촬영 등과 같은 각종 영상의학적 검사방법을 통해 확인하였으며, 재발의 형태는 간이나 폐와 같은 원격장기에 전이가 이루어지는 혈행성 전이와 문합부를 포함하는 골반부의 국소전이, 그밖에 원격림프절전이 또는 복막전이 등으로 분류하였다. 재발과 관련된 임상병리학적 위험인자로는 성별, 연령, 결장직장암의 가족력, 수술 전 암배아항원(carcinoembryonic antigen)의 수치, 종양의 위치, 복강경 혹은 개복술 등의 수술방법, 원위절제연의 길이, 환상 절제연, T, N 분류, 종양의 크기(장경)와 분화도, 림프관 또는 혈관 및 신경주위침윤 여부, 수술 후 항암화학 및 방사선요법의 시행여부 등으로 분류하여 분석하였다.
직장암의 재발이라는 종속변수에 영향을 미치는 위험인자들을 규명하기 위해서 각각의 독립적 연속변수들에 대해서는 이분변수로 다시 재코딩한 후 Pearson’s chi-square test와 Fisher’s exact test를 통해 단변량분석을 시행하였으며, 그 결과 유의수준 0.2 이상(P≤0.2)으로 유의성에 근접한 위험인자들에 대해서는 다시 로지스틱 회귀방법으로 다변량분석을 시행하여 각각의 교차비(odds ratio)와 95% 신뢰구간(confidence interval)을 산출하였다. 통계학적 분석은 SPSS ver. 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하였고, P값은 0.05 미만인 경우를 통계학적 유의성이 있는 것으로 정의하였다.
대상환자 144명 중 남녀는 각각 74명(51.4%)과 70명(48.6%)이었고 평균연령은 59.9세(남, 59.5세; 여, 60.3세)였으며 평균 추적관찰기간은 62.9개월이었다. 종양은 항문연으로부터 평균 7.6 cm 상방에 위치하였으며 수술 전 암배아항원의 중앙값은 2.1 ng/mL이었다. 원위부 절제연의 길이는 평균 2.8 cm였고 환상 절제연 양성인 경우는 11(7.6%)이었다(
대상환자들 중 25.7%인 37명에서 재발이 관찰되었으며 남자와 여자에서 각각 14명(18.9%), 23명(32.9%)으로 여자에서 상대적으로 재발이 많았다. 재발환자의 평균나이는 57.5세였고, 수술 전 암배아 항원의 중앙값은 3.1 ng/mL (범위, 0.7-410 ng/mL)이었으며 수술 후 재발되기까지 기간의 중앙값은 24개월(범위, 5-90개월)이었다(
단변량분석에서 재발에 영향을 미치는 임상병리학적 인자로는 종양의 크기(P<0.001), T, N분류(P<0.001), 종양의 분화도(P=0.049), 림프관 또는 혈관침윤(P<0.001), 신경주위침윤(P=0.002), 방사선요법(P<0.001) 등이 통계학적으로 유의한 결과를 보였다. 환상 절제연 양성의 비율은 재발된 환자(10.8%)에서 그렇지 않은 경우(6.5%)보다 높게 관찰되었으나 통계학적으로 유의한 차이는 보이지 않았다(
대장암은 서구에서 폐암과 피부암을 제외하고 가장 많이 발생하는 암으로, 미국에서는 매년 14만 7천 여명의 환자가 발생하고 있고, 그 중 5만 여명이 사망하고 있다[
직장암의 근치적 절제술 이후 치료 실패의 주요 원인 가운데 하나는 재발이고, 이 경우 예후가 매우 불량한 것으로 보고되어 있다. 직장암의 재발률은 4%에서 50%까지 보고되고 있으며[
일반적으로 근치적 수술 후 재발까지의 기간은 재발 환자의 2/3 이상에서 2년 이내에 발생한다고 알려져 있다[
재발의 부위는 원발 종양의 확장 경로에 따라 영향을 받는다. Gunderson과 Sosin [
Malcolm 등[
또한 성별에 관하여는 골반 구조가 더 넓은 여성에서 광범위한 원위부 및 측방 절제연을 얻을 수 있어 예후가 좋다는 보고[
원발 병소에 따라서는 원위부일수록 암이 장막층을 가지고 있지 않고 또 중치핵 및 하치핵 림프절의 전파경로를 통해 전이될 수 있기 때문에 재발률이 높은 것으로 되어 있다[
Joo 등[
임상적 병기는 직장암의 예후인자로 가장 중요하다고 생각되어왔으며 원발 종양의 침습 정도와 림프절 침범 여부에 따라 분류되는데, Adloff 등[
듀크스 병기 C의 경우 림프절 전이의 위치, 개수 등에 따라 예후의 유의한 차이가 있음이 보고되고 있으며[
조직 분화도는 관찰자에 따른 객관화가 힘들다는 문제점이 있으나[
여러 연구자들은 암배아항원 또한 재발과 밀접한 관련이 있는 것으로 보고하고 있으나[
본 연구에서 단변량 분석을 통하여 유의성이 있다고 생각되는 인자들은 종양의 크기(P<0.001), T, N분류(P<0.001), 종양의 분화도(P=0.049), 림프관 또는 혈관침윤(P<0.001), 신경주위침윤(P=0.002), 방사선요법(P<0.001) 등으로, 이는 지금까지 많은 선행연구에서 예후의 인자 또는 재발의 위험요인으로 다루어졌던 인자들과 유사하다. 또한 다변량 분석을 통해서는 성별로서 여자(P=0.035), 장경 4.5cm 이상의 종양(P=0.032), 그리고 진행된 T (P=0.047), N분류(P=0.008) 등을 직장암의 근치적 절제 후 재발과 관련된 유의한 독립인자로 확인할 수 있었다.
T, N 분류를 제외하면 선행연구에서 밀접한 관계가 있는 것으로 알려진 연령, 암배아항원, 종양의 위치, 분화도 등은 유의성이 없는 것으로 확인되었고, 본 연구에서는 성별, 종양의 크기 등의 유의성이 있는 것으로 확인되었다. 이러한 사실은 수술기법의 발달로 과거에는 괄약근을 보존할 수 없었던 종양의 위치에서도 이를 보존하며 절제가 가능해진 사실과 보다 완벽한 전직장간막절제술을 시행하게 되면서 측부 절제연의 침윤가능성이 낮아지게 된 것 등과 무관하지 않을 것으로 생각된다. 또한 과거의 연구들이 직장암에 대하여 독립적으로 행해지기보다는 결장-직장암에 대하여 일괄적으로 이루어진 것이 직장암만을 대상으로 한 본 연구와의 차이를 나타내게 된 원인으로 생각해볼 수 있겠다.
본 연구를 통하여 직장암의 근치적 절제술 후 발생한 국소 및 전신 재발양상을 원발종양의 조직학적 및 임상적 특징을 분석함으로써 재발에 대한 예측인자들을 규명할 수 있었으며 이를 바탕으로 수술 후 재발 고위험군 환자의 추적관찰 및 효과적인 관리에 도움이 될 것으로 생각된다. 그러나 후향적 연구의 제한점을 고려하여 향후 무작위 전향적 연구가 추가적으로 필요할 것으로 생각한다.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This work was supported by Inha University Research Grant.
Patient’s baseline clinicopathologic characteristics (n=144)
Characteristic | Value |
---|---|
Age (yr) | 59.9 (11.3) |
Sex | |
Male | 74 (51.4) |
Female | 70 (48.6) |
Family history (CRC) | |
Yes | 10 (6.9) |
No | 134 (93.1) |
Preoperative CEA (ng/mL) | 11.0 (47.3) |
Tumor location from AV (cm) | 7.6 (3.3) |
Surgery name | |
Sphincter preserving surgery | 110 (76.4) |
Sphincter sacrificing surgery | 34 (23.6) |
Surgery type | |
Open | 110 (76.4) |
Laparoscopy | 34 (23.6) |
Distal resection margin (cm) | 2.8 (1.9) |
Circumferential resection margin status | |
Involved | 11 (7.6) |
Not involved | 133 (92.4) |
T stage | |
Tis | 8 (5.6) |
T1 | 6 (4.2) |
T2 | 26 (18.1) |
T3 | 100 (69.4) |
T4 | 4 (2.8) |
N stage | |
N0 | 85 (59.0) |
N1 | 35 (24.3) |
N2 | 24 (16.7) |
Harvested lymph nodes | 17.7 (9.3) |
Tumor size (cm, long ø) | |
< 4.5 | 46 (31.9) |
≥ 4.5 | 98 (68.1) |
Differentiation | |
WD/MD | 135 (93.8) |
P/M/S | 9 (6.3) |
Lymphatic invasion | |
Yes | 58 (40.3) |
No | 86 (59.7) |
Venous invasion | |
Yes | 51 (35.4) |
No | 93 (64.6) |
Perineural invasion | |
Yes | 32 (22.2) |
No | 112 (77.8) |
Chemotherapy | |
Yes | 126 (87.5) |
No | 18 (12.5) |
Radiotherapy | |
Yes | 50 (34.7) |
No | 94 (65.3) |
Recurrence | |
Yes | 37 (25.7) |
No | 107 (74.3) |
Length of follow-up (mo) | 62.9 (22.6) |
Values are expressed as mean (standard deviation) or number (%) of patients.
CRC, colorectal cancer; CEA, carcinoembryonic antigen level; AV, anal verge; ø, diameter; WD/MD, well differentiated/moderately differentiated; P/M/S, poorly differentiated/mucinous/signet ring cell.
Clinical features of recurrent patients (n=37)
Clinical feature | Value |
---|---|
Age (yr), mean (SD) | 57.5 (10.6) |
Sex, no (% of the no. of each sex) | |
Male | 14 (18.9) |
Female | 23 (32.9) |
Preoperative CEA (ng/mL), median (range) | 3.1 (0.7-410) |
Time to recurrence (mo), median (range) | 24 (5-90) |
Pattern of recurrence | |
Hematogenous spread | 25 (67.6) |
Local recurrence | 5 (13.5) |
Distant lymph node | 3 (8.1) |
Peritoneal seeding | 1 (2.7) |
Combined | |
Hematogenous+local | 2 (5.4) |
Local+distant lymph node | 1 (2.7) |
Site of hematogensous spread | |
Liver | 5 (18.5) |
Lung | 14 (51.9) |
Bone | 3 (11.1) |
Others | 3 (11.1) |
Combined | |
Liver+lung | 2 (7.4) |
Values are expressed as mean (standard deviation), median (range) or number (%).
SD, standard deviation; CEA, carcinoembryonic antigen level.
Univariate and multivariate analysis of risk factors for recurrence after curative resection of rectal cancer identified by Pearson’s chi-square test, Fisher’s exact test and logistic regression analysis
Risk factor | Without recurrence (n=107) | With recurrence (n=37) | Univariate P-value | Odds ratio (95% CI) | Multivariate P-value |
---|---|---|---|---|---|
Age (yr) | 0.071 | 0.151 | |||
< 65 | 57 (68.7) | 26 (31.3) | |||
≥ 65 | 50 (82.0) | 11 (18.0) | |||
Sex | 0.056 | 0.035 | |||
Male | 60 (81.1) | 14 (18.9) | 0.39 (0.16–0.94) | ||
Female | 47 (67.1) | 23 (32.9) | 1 | ||
Family History (CRC) |
1.000 | ||||
Yes | 8 (80.0) | 2 (20.0) | |||
No | 99 (73.9) | 35 (26.1) | |||
Preoperative CEA (ng/mL) | 0.061 | 0.984 | |||
<5 | 88 (77.9) | 25 (22.1) | |||
≥5 | 19 (61.3) | 12 (38.7) | |||
Tumor location | 0.811 | ||||
<6 | 41 (73.2) | 15 (26.8) | |||
≥6 | 66 (75.0) | 22 (25.0) | |||
Surgery type | 0.219 | ||||
Open | 79 (71.8) | 31 (28.2) | |||
Laparoscopy | 28 (82.4) | 6 (17.6) | |||
Distal resection margin (cm) | 0.297 | ||||
<2 | 39 (79.6) | 10 (20.4) | |||
≥2 | 68 (71.6) | 27 (28.4) | |||
Circumferential resection margin status | 0.474 | ||||
Involved | 7 (6.5) | 4 (10.8) | |||
Not involved | 100 (93.5) | 33 (89.2) | |||
Tumor size (cm, long ø) | < 0.001 | 0.032 | |||
< 4.5 | 43 (93.5) | 3 (6.5) | 1 | ||
≥ 4.5 | 64 (65.3) | 34 (34.7) | 4.34 (1.13-16.68) | ||
T stage | < 0.001 | 0.047 | |||
Tis/T1/T2 | 39 (97.5) | 1 (2.5) | 1 | ||
T3/4 | 68 (65.4) | 36 (34.6) | 8.49 (1.03-69.87) | ||
N stage | < 0.001 | 0.008 | |||
N0 | 74 (87.1) | 11 (12.9) | 1 | ||
N1/N2 | 33 (55.9) | 26 (44.1) | 3.35 (1.38-8.13) | ||
Differentiationa) | 0.049 | 0.437 | |||
WD/MD | 103 (76.3) | 32 (23.7) | |||
P/M/S | 4 (44.4) | 5 (55.6) | |||
Lymphatic invasion | < 0.001 | 0.132 | |||
Yes | 33 (56.9) | 25 (43.1) | |||
No | 74 (86.0) | 12 (14.0) | |||
Venous invasion | < 0.001 | 0.277 | |||
Yes | 29 (56.9) | 22 (43.1) | |||
No | 78 (83.9) | 15 (16.1) | |||
Perineural invasion | 0.002 | 0.456 | |||
Yes | 17 (53.1) | 15 (46.9) | |||
No | 90 (80.4) | 22 (19.6) | |||
Chemotherapy | 0.195 | 0.998 | |||
Yes | 89 (72.4) | 34 (27.6) | |||
No | 18 (85.7) | 3 (14.3) | |||
Radiotherapy | < 0.001 | 0.726 | |||
Yes | 27 (54.0) | 23 (46.0) | |||
No | 80 (85.1) | 14 (14.9) |
Values are expressed as number (%) of patients.
CI, confidence interval; CRC, colorectal cancer; CEA, carcinoembryonic level; ø, diameter; WD/MD, well differentiated/moderately differentiated; P/M/S, poorly differentiated/mucinous/signet ring cell.
Univariate analysis, Pearson’s Chi-square test,
Fisher’s exact test; multivariate analysis, logistic regression analysis.